英国警示托珠单抗的罕见严重肝损伤风险

2019年7月17日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示已有报告使用托珠单抗（商品名：雅美罗）治疗出现严重肝损伤的病例，这些病例出现在开始治疗2周到使用5年以上。MHRA建议开始托珠单抗治疗之前，应先检查谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的水平，并在治疗的前6个月每4-8周监测一次。

给医务人员的建议

•  托珠单抗用药患者中已出现罕见但严重的药物性肝损伤病例，包括急性肝衰竭和肝炎；有些病例需要肝移植。

•  如果患者出现疲劳、腹痛和黄疸等肝损伤的体征和症状，建议他们立即寻求医疗帮助。

•  在有风湿病适应症的患者中，在开始治疗时、治疗的前6个月中每4-8周以及此后每12周监测ALT和AST的水平。

•  在ALT或AST高于正常上限（ULN）1.5倍的患者中考虑开始治疗时应谨慎使用；对于ALT或AST高于ULN 5倍的患者，不建议开始治疗（见下文）。

•  如果发现肝酶异常，请参考建议的剂量调整方案，这一剂量调整方案与原处方信息相同、本次未做修改（见下文 ）。

•  向医生报告与托珠单抗有关的任何可疑不良反应，并向黄卡系统进行报告。

严重肝损伤病例评价

托珠单抗会引起暂时或间歇性的轻度至中度肝转氨酶升高，当与潜在的肝毒性药物（例如甲氨蝶呤）联合使用时，发生率会增加。欧盟最近的一项持续评价发现，在极少数情况下，托珠单抗治疗与严重的肝损伤有关。

对来自临床试验、非干预性研究、自发报告和公开文献的数据进行的评价确定了全球范围内的8例与托珠单抗相关的药物引起的肝损伤，包括急性肝衰竭、肝炎和黄疸。

在本次信息发布之时，全球的托珠单抗暴露量估计超过100万患者年。

病例报告详情

此类事件发生于开始托珠单抗治疗后2周至5年以上的患者中，中位潜伏期为98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。

在1例患者中，托珠单抗治疗2周后观察到肝功能检测酶升高，并且在治疗开始后约6周诊断出药物导致的肝损伤。值得注意的是，该患者先前曾接受赛妥珠单抗治疗，查肝功能发现肝酶升高。

在其余病例中，有4例报告的不良反应发生时间约为3-4个月。在另一种情况下，患者开始托珠单抗治疗并在肝功能障碍症状发生之前约18个月，肝功能检查结果正常。1名患者在开始使用托珠单抗之前肝功能正常，然后在5年后的常规测试中发现肝功能酶升高，此最后一例病例没有报告肝酶升高的最初发生时间。

上述严重肝损伤病例是罕见的，在批准的适应症中，托珠单抗的获益仍大于风险。已发出致医务人员信函以提醒这一信息。

肝功能监测建议

对于类风湿关节炎、巨细胞动脉炎（GCA，giant cell arteritis），多发性幼年特发性关节炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）和系统性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis）的患者，接受托珠单抗治疗后的头6个月，应每4-8周监测ALT或AST，此后6个月每12周监测一次肝功能。

根据当前的说明书信息，在考虑对ALT或AST高于ULN1.5倍的患者应慎用托珠单抗治疗。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建议使用托珠单抗治疗。

如果患者出现肝脏损伤的体征和症状，例如疲倦、腹痛或黄疸，建议患者立即寻求医疗帮助。

需注意，上述更新不适用于细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）的适应症。

肝酶异常时的剂量调整

肝酶异常引起的剂量调整与当前产品信息中建议的剂量调整相同，详见下表。

背景信息

托珠单抗是一种白介素抑制剂，适用于与甲氨蝶呤联合治疗类风湿性关节炎、成年患者的巨细胞动脉炎（仅皮下制剂）、多关节性幼年特发性关节炎（年龄在2岁及以上的患者）和全身性幼年特发性关节炎。

如果对甲氨蝶呤不耐受或不宜继续接受甲氨蝶呤治疗，可以单独使用托珠单抗。

托珠单抗还适用于治疗2岁及2岁以上患者的嵌合抗原受体T细胞诱导的严重或危及生命的细胞因子释放综合征（仅静脉内制剂）。

（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

来源于药物警戒快讯2019年10月24日第10期（总第198期）